viernes, 3 de octubre de 2014

La Nueva Ciencia de la Epigenética

La nueva ciencia de la Epigenética, que literalmente significa sobre la genética (o fuera de ella), ha sido descrita como "la nueva ciencia del poder personal", ya que está revolucionando nuestra comprensión del ADN en la relación mente-cuerpo, con profundos efectos sobre nuestras vidas personales y también como especie. El mensaje clave de esta nueva ciencia es que: "Tú no eres una víctima de tus genes".

Pero entonces, ¿qué son los genes?, ¿y qué relación existe entre genética y epigenética? Esto en realidad es un tema muy especializado, pero como acostumbramos a hacer en este blog, de todas formas hemos querido escribir una introducción al tema, en lenguaje sencillo, dando algunos nombres y referencias que esperamos sean útiles.

Por Qué tus Genes no son tu Destino

Empecemos por algunos sorprendentes hechos descubiertos recientemente. Durante el Proyecto Genoma Humano hace 20 años se comprobó que nuestro genoma solo contiene 25,000 genes, aproximadamente la misma cantidad de genes que un ratón o una mosca (que tienen alrededor de 21,000 genes), y tres veces menos que una cebolla (que tiene alrededor de 60,000 genes). No obstante pocos dirían que los humanos son tres veces menos complejos que una cebolla. Este descubrimiento sugirió que, contrario a lo que se había asumido previamente, la cantidad de genes en nuestro genoma tenía poco que ver con nuestra complejidad o nuestra diferencia con otras especies.

Además se ha descubierto que el ADN Chatarra (en inglés, Junk DNA) aunque constituye más de 98% del genoma, sin embargo no participa en la codificación de proteínas con las que se construyen los organismos. Es decir, tomando los humanos como ejemplo, los 25,000 genes que existen en los 23 pares de Cromosomas en el núcleo de cada una de las células del cuerpo (excepto los glóbulos rojos maduros que no tienen núcleo), los cuales contienen todo el material genético nuclear (consistente en un total de 3200 millones de nucleótidos, que son las pequeñas moléculas que forman el ADN) empaquetados entre sus dos extremos conocidos como Telómeros, y que codifican los más de 100,000 diferentes tipos de proteínas que existen en el cuerpo humano, apenas constituyen el 2% del material genético en el núcleo celular; por lo cual el restante 98% es considerado 'chatarra'.

Este hecho por si solo presenta sus propios misterios ya que resulta muy extraño que siendo la naturaleza tan eficiente en cuanto a los procesos biológicos, las células mantengan todo este inmenso material genético sin una función o un código aparente.

Otro de los más sorprendentes descubrimientos de la Epigenética en la Biología Evolutiva del Desarrollo (EVO-DEVO) es que basta que ciertas estructuras moleculares llamadas genes maestros (genes homeóticos: Hox y ParaHox) que regulan la producción de los llamados 'genetic switches' que existen dentro del material genético del 'ADN Chatarra', se expresen o se silencien, es decir que se "enciendan" o se "apaguen" en el momento apropiado, para que entonces se produzca toda una cascada de eventos genéticos sincronizados a nivel celular que determinan desde la morfología de los organismos hasta la aparición de nuevas especies. Es decir, que la cuestión ya no es si uno tiene un gen o no, sino si dicho gen está expresado o silenciado; y en qué medida.

Mecanismos Epigenéticos (histonas y metilación)

En la genética también se utilizan otros términos técnicos para distinguir entre las partes de la secuencia de ADN que codifican proteínas o no. Por ejemplo, los segmentos que contienen la información para producir las proteínas son llamados Exones, ya que se expresan 'hacia afuera', mientras que las partes de la secuencia que no codifican se llaman Intrones, porque están en medio o interfieren con los exones.

La expresión de los genes a su vez puede ser amplificada por los llamados Enhancers. En genética, un enhancer ("potenciador") es una corta región del ADN que puede unirse con proteínas (factores de transcripción) para aumentar los niveles de transcripción de genes en un grupo de genes, es decir, para encender o apagar dichos genes. Por ejemplo, recientemente se ha descubierto que los enhancers juegan un papel central en la formación del embrión, por lo cual han cambiado muy poco durante la evolución, lo que sugiere que representan una fuente importante de información genética; a pesar que técnicamente no son 'genes' ya que no codifican proteínas.

Este tema, la investigación del Epigenoma (a diferencia del conocido Genoma), actualmente es una nueva rama de estudio para los especialistas; aunque los médicos también usan otros términos como la 'materia oscura' de la genética, en referencia a la otra materia oscura de la física que es otro de los misterios actuales de la ciencia.

Todo esto cuestiona el paradigma reduccionista que por tanto tiempo ha predominado en la ciencia, y especialmente en la genética. El paradigma reduccionista se resume con ese chiste de los filósofos que dice: Los sociólogos se remiten a los psicólogos. Los psicólogos se remiten a los neurólogos. Los neurólogos se remiten a los biólogos. Los biólogos se remiten a los químicos. Los químicos se remiten a los físicos. Los físicos se remiten a los matemáticos ... y los matemáticos se remiten a Dios.

En fin, que ya es hora de decirle adiós a ese viejo paradigma reduccionista de la genética que equivocadamente presuponía que había un gen para cada cosa.


  1. Código Genético: Cromosomas, Codones y Aminoácidos
  2. El ARN y la Síntesis de Proteínas
  3. Pseudogenes
  4. ADN Mitocondrial y Metabolismo
  5. El Problema de la Morfogénesis
  6. Aplicaciones en la Ciencia Médica
  7. Tratando de Predecir las Enfermedades Genéticas
  8. Ingeniería Genética y CRISPR-Cas9



Código Genético: Cromosomas, Nucleótidos, Codones y Aminoácidos


Estructura de los Cromosomas
 

El término código genético normalmente se refiere a ese pequeño porciento del ADN en los cromosomas del núcleo celular que codifica la síntesis de proteínas. Este es el conocido código basado en la existencia de codones, los cuales consisten en tripletes de 4 bases nitrogenadas llamadas nucleótidos que se representan por las letras: A,C,T,G. De esta forma el código genético nuclear permite un total de 43 = 64 combinaciones, las cuales de manera redundante codifican los 20 aminoácidos distintos que conforman todas las proteínas; las cuales consisten en cadenas de polipéptidos (unión de aminoácidos mediante enlaces peptídicos) que pueden incluir cientos de aminoácidos.

Topológicamente la molécula de ADN (ácido desoxirribonucleico) consiste en una doble hélice que se compone de dos hebras lineales que corren opuestas entre sí, o antiparalelas, y se conforman juntas fomando la famosa doble hélice. Cada hebra de ADN dentro de la doble hélice es una molécula lineal larga formada por unidades más pequeñas de nucleótidos que forman la cadena.

La columna vertebral química de la doble hélice está formada por moléculas de azúcar y fosfato que están conectadas por enlaces químicos (conocidos como "sugar-phosphate backbones" en inglés). Las dos hebras helicoidales están conectadas entre sí a través de interacciones entre pares de nucleótidos complementarios, también llamados 'pares de bases' (en inglés, nucleotic pairs o "np"). Estos pares de bases se producen en dos formas: pares de nucleótidos A con T y pares de nucleótidos C con G; como se muestra en la siguiente imagen.

ADN: Doble Hélice con Pares de Bases complementarias

Nótese además que durante el proceso de expresión de los genes, cuando el ADN se transcribe al ARN bajo la acción de la enzima polimerasa, solo una de las hebras, llamada 'hebra molde' (sense strand, en inglés), transcribe su código genético. Aunque actualmente además se ha encontrado que la hebra no codificante (antisense strand, en inglés) puede jugar un papel en el silenciamiento de los genes.

Un hecho que a veces no se explica bien en los textos es que la hebra de ADN es asimétrica en sus extremos, por lo cual existe una dirección preferencial llamada 5’-3’ en la cual se realiza la transcripción del ADN al ARN. El 5' y el 3' se refieren al quinto y tercer átomos de carbono en los anillos de desoxirribosa/ribosa al final de la hebra; existiendo un grupo fosfato unido al extremo 5' de un nucleótido y un grupo hidroxilo en el extremo 3', y esa diferencia define la dirección de la transcripción. Es decir, que el ADN siempre se lee en la dirección de 5' a 3' empezando por el código de comienzo (ATG). Por lo tanto, durante la transcripción, el código genético se comenzaría a leer desde el fosfato libre y se terminaría en el grupo hidroxilo libre, en la hebra que contiene el código de comienzo (ATG); es decir, en la dirección 5'-ATG-3’ hasta que se encuentra uno de los códigos de parada.

La siguiente tabla muestra el mapa completo de los aminoácidos en relación a los codones (tripletes de 4 posibles bases: T,C,A,G). El código de Met (ATG) también actúa como el código de comienzo del gen, mientras que las combinaciones en negrita (TAA,TAG,TGA) corresponden a los códigos de parada.



Dicho código genético entonces sirve como una especie de plano arquitectónico, con el cual la fábrica biológica de la célula eucariota sintetiza todas las proteínas que se necesitan para que la vida pueda existir en todas sus complejas y diversas formas; desde organismos unicelulares como los hongos o Fungi, hasta el maravilloso cuerpo humano con sus 1013 células especializadas y organizadas en varias clases de tejidos, órganos y sistemas de control fisiológico (homeostasis) con realimentación negativa o positiva de señales bioquímicas y eléctricas, etc.

Estructura de una célula animal típica: 1. Nucléolo, 2. Núcleo, 3. Ribosoma, 4. Vesícula, 5. Retículo endoplasmático rugoso, 6. Aparato de Golgi, 7. Citoesqueleto (microtúbulos), 8. Retículo endoplasmático liso, 9. Mitocondria (ver nota), 10. Peroxisoma, 11. Citoplasma, 12. Lisosoma. 13. Centriolo.





El ARN y la Síntesis de Proteínas

Por su parte el ARN (RNA en inglés) es otro tipo de ácido nucleico consistente en una cadena simple de nucleótidos (a diferencia de la doble hélice del ADN) que representa a un gen expresado, pero que utiliza una 'letra' diferente (U en vez de T), es decir, que el ARN está constituído por los siguientes nucleótidos: A,C,U,G. La molécula de ARN esencialmente funciona como la "copia activa" de un gen expresado que pasa a través de los poros de la membrana nuclear para transcribir el código genético en los Ribosomas del citoplasma celular donde se sintetizan las proteínas.

La molécula de ARN (ácido ribonucleico) básicamente representa un gen expresado fuera del núcleo y es mucho más pequeña y sencilla que el ADN nuclear ya que solo contiene los exones (y no los intrones) del gen original, como se muestra en el diagrama siguiente, por lo cual también es mucho más inestable y se degrada rápidamente, con un tiempo de semivida en el orden de los minutos. Esto implica que la célula tiene que estar continuamente produciendo el ARN a partir del "código fuente" de ADN, para así poder mantener el proceso de producción de proteínas.

Empalme (Splicing) del ADN en ARN mensajero


Funcionalmente el ARN (RNA) puede ser de tres tipos: mensajero (mRNA), transferencia (tRNA), ribosomal (rRNA). (1) El mRNA sirve como intermediario entre el DNA y las proteínas, siendo relativamente inestable y de corta vida en la célula, lo que garantiza que las proteínas solo se produzcan cuando sea necesario. (2) El tRNA por su parte decodifica la secuencia lineal del mRNA y transporta el aminoácido correcto al sitio de síntesis de proteínas en el ribosoma. (3) El rRNA es el componente principal de los ribosomas y asegura la alineación adecuada del tRNA con los aminoácidos y cataliza la síntesis de proteínas como se muestra en el siguiente gráfico.

Ribosoma: El ARN y la síntesis de proteínas



Nota sobre los Pseudogenes

Algo que debe notarse sobre el código genético es que cuando los procesos biológicos celulares producen copias incompletas de genes funcionales, en las cuales por ejemplo falta el codón de comienzo o de parada, o faltan algunos intrones, o parte del gen es borrado y termina prematuramente, se produce lo que en genética se llama pseudogén.

Un pseudogén es un segmento de ADN que se deriva de otros genes ya conocidos y que puede haber perdido su funcionalidad o haberla cambiado radicalmente. Eventualmente los pseudogenes pueden ser corregidos a través del proceso celular llamado 'Reparación del ADN', o pueden ser borrados del genoma, aunque algunos pueden quedar en el genoma por generaciones como remanentes del proceso de evolución.

El conocimiento de los pseudogenes es importante ya que puede complicar otros estudios de genética molecular. Por ejemplo, un investigador que quiera amplificar un gen mediante la prueba PCR puede amplificar simultáneamente un pseudogén que comparta secuencias similares; y eso puede ser un problema. Además, en ocasiones los pseudogenes incorrectamente se registran como genes en la secuenciación de genomas.



Nota sobre el ADN Mitocondrial
Metabolismo Celular

Los procesos biológicos necesitan energía para poderse realizar. Esta energía es producida a través del metabolismo, que son un conjunto de reacciones bioquímicas y procesos fisicoquímicos que ocurren en una célula y en el organismo para poder mantener la vida. El organelo de la Mitocondria en la célula eucariota, a veces llamada 'la batería de la célula', es donde ocurre buena parte del metabolismo celular y se sintetiza el nucleótido ATP (adenosín trifosfato) a partir del ADP (adenosín difosfato), gracias a un proceso bioquímico llamado 'ciclo de Krebs' que forma parte de la respiración celular en todas las células aerobias; en presencia de oxígeno. El ATP es una molécula capaz de almacenar una cierta cantidad de la energía producida durante la respiración celular, a veces llámada "quantum de energía biquímica", liberándo la energía rápidamente cuando y donde haga falta, a traves de la conversión de ATP en ADP.

Respiración Celular: Ciclo de Krebs


En el gráfico anterior la Glucólisis o Glicólisis es la ruta metabólica principal en el Ciclo de Krebs encargada de oxidar la glucosa con la finalidad de obtener energía en forma de moléculas de ATP (4 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa), produciendo CO2 y H2O como subproductos finales; así como otras moléculas llamadas 'radicales libres' (moléculas o átomos que poseen uno o más electrones desapareados y que pueden ser nocivas si no se neutralizan con los correspondientes 'antioxidantes'). Nótese además como la glucosa, luego del paso de glicólisis, entra al ciclo de Krebs como piruvato o ácido pirúvico (pyruvate, en inglés).

El ciclo de Krebs también puede producir energía a partir de ácidos grasos y proteínas catabolizadas (aminoácidos), aunque la eficiencia del ciclo metabólico en ese estado (llamado ketosis o cetosis) es menor que en el caso de la glicolisis, dado el menor número de moléculas de ATP resultante. Los ácidos grasos entran al ciclo a través de la 'puerta frontal' como Acetyl-CoA, mientras que los aminoácidos entran a través de otros pasos intermedios en el "ciclo del ácido cítrico".

Por otra parte, durante el ejercicio intenso, es posible que no haya suficiente oxígeno disponible para completar el proceso, por lo que se produce una sustancia llamada lactato, la cual se puede convertir en energía sin usar oxígeno. Pero este lactato o ácido láctico puede acumularse más rápido de lo que puede ser quemado, lo cual causa dolores musculares. O puede pasar al Ciclo de Cori (ciclo del ácido láctico) que consiste en la circulación cíclica de la glucosa y el lactato entre el músculo y el hígado. Este es un proceso de 'fermentación del ácido láctico', similar (aunque diferente) a la 'fermenrtación alcohólica'. La principal diferencia entre el ácido láctico y la fermentación alcohólica es que la fermentación del ácido láctico produce dicho resultado a partir del piruvato, mientras que la fermentación alcohólica produce alcohol etílico y dióxido de carbono. O sea, que por suerte para nosotros la fermentación del ácido láctico no es una 'destiladora' de alcohol.

Vale notar que la glucosa entra en la célula con la ayuda de la hormona insulina, siendo transportada activamente por una proteína llamada GLUT4. Y al igual que una llave encaja en una cerradura, la insulina se une a los receptores en la superficie de la célula, gracias a las moléculas de GLUT4 que llegan a la membrana. Como su nombre lo indica, las proteínas transportadoras de glucosa actúan como vehículos para transportar la glucosa al citoplasma celular donde comienza el proceso metabólico. Por cierto, la deficiencia en la cantidad o funcionamiento de los 'receptores de insulina' en la superficie de la célula puede producir una condición metabólica conocida como 'resistencia a la insulina', e incluso la 'diabetes tipo 2'.

La glucosa que no se utiliza inmediatamente se almacena de alguna forma. Por ejemplo, la glucosa (que es soluble en agua) se convierte en glucógeno (no soluble) para su uso a corto plazo, el cual se almacena en el hígado y también en el tejido muscular. Entonces, cuando el cuerpo necesita más energía, las enzimas descomponen el glucógeno en glucosa y envían la glucosa al cuerpo; para su utilización como combustible de 'alto octanaje'. Además el cuerpo también convierte la glucosa sobrante en ácidos grasos para su almacenamiento a largo plazo en el tejido adiposo, los cuales luego se liberan en forma de triglicéridos, como combustible de 'bajo octanaje'.

A propósito de la glucosa y el metabolismo celular. Esta es la esencia del modelo metabólico llamado CIM (Carbohydrate-Insulin Model). El modelo CIM es un nuevo paradigma opuesto al anterior modelo llamado EBM (Energy Balance Model) que solo se ocupaba de 'contar calorías' y por eso era incompleto, o erróneo, ya que como bien han notado algunos médicos: el cuerpo humano no es un calorímetro. La otra frase que los médicos suelen utilizar cuando hablan de estos modelos es que: en biología, a diferencia de la física, 1 + 1 = 3. Esto es para enfatizar el carácter cualitativo, no cuantitativo, de los modelos biológicos, y también como una metáfora del juego de béisbol donde a veces basta con dos strikes consecutivos para que uno se ponche, por así decirlo.

Para poder realizar todos estos importantes procesos metabólicos, la Mitocondria contiene una pequeña cantidad de ADN circular (similar a las bacterias) que es diferente al ADN nuclear tanto en forma como en función, el cual codifica varias proteínas, como el GLUT4 y otras, que son esenciales para el metabolismo, con códigos genéticos adicionales que se heredan en forma no-Mendeliana por vía materna solamente.

El ADN Mitocondrial es un ejemplo de lo que los genetistas llaman ADN Extracromosonal (Extrachromosomal DNA, en inglés, abreviado ecDNA) que existe fuera de los cromosomas del núcleo celular y que no tiene centriolo; por lo tanto no siguen el patrón de herencia Mendeliana.

El hecho de que el ADN Mitocondrial se hereda por vía materna solamente también es importante en genética antropológica, ya que permite rastrear la distribución geográfica de la variación genética, para la investigación de expansiones, migraciones y otros patrones de flujo de genes.

ADN Mitocondrial


Por cierto, la forma y función del ADN Mitocondrial es una de las razones por la que los científicos creen que el ancestro común de todas las células Eucariotas (células con núcleo que dieron lugar a los organismos multicelulares y a la gran diversidad de la vida en la tierra) surge de la simbiosis entre dos clases de células Procariotas (sin núcleo); una Bacteria y una Arquea. Una simbiosis donde la bacteria con su ADN circular eventualmente evolucionó en el organelo de la mitocondria y se especializó en la producción de energía de la eucariota.



Nota: La Epigenética y el Problema de la Morfogénesis

Otro hecho muy interesante es que se necesitan múltiples genes trabajando coordinadamente para codificar una clase de proteína (el cuerpo tiene muchas más clases de proteínas diferentes que genes distintos) y que el código genético nuclear en fin de cuentas solo codifica la secuencia lineal de los aminoácidos, pero no la topología o la forma física tridimensional de la proteína.

Las formas de las proteínas (las cuales pueden ser muy complejas, como por ejemplo la hemoglobina, la insulina, los anticuerpos, las enzimas, etc.) son una cuestión clave en la biología molecular ya que precisamente esa conformación de la proteína es la que le permite hacer su función biológica al actuar sobre los correspondientes receptores que existen en la membrana celular, como si fuera una llave abriendo una cerradura; que de no ser por su forma solo sería una proteína ‘desnaturalizada’ sin función biológica.

Y si bien se sabe que las células pueden producir estas complejas formas tridimensionales en los organelos celulares del Ribosoma y el Aparato de Golgi, tal y como si fueran lineas de ensamblaje donde a través de la acción de enzimas especializadas (que también son proteínas) pueden cortar, doblar y soldar (enlazar químicamente) las cadenas lineales de polipéptidos en los puntos precisos para producir dichas formas tridimensionales, lo que no se conoce es dónde está ese 'código de las formas' y cómo es que dicho código se activa solo en algunas células según su especialización.

Es decir, el problema de la Morfogénesis, o la cuestión de cómo una célula madre (en inglés, stem cell) según su posición en el organismo o en un embrión puede 'saber' que ella debe diferenciarse en una de los más de 200 tipos de células que existen en el cuerpo, desde los minúsculos glóbulos rojos que transportan oxígeno en la sangre hasta las enramadas neuronas que transmiten nuestros pensamientos, para entonces expresar un grupo de genes y comenzar a producir ciertas proteínas (tal y como si existiera un 'campo morfológico' que define las formas y las funciones biológicas de las células y los organismos) es un misterio en la ciencia en general y en la embriología en particular, que la Epigenética posiblemente ayude a resolver.

Aún más sorprendente para los científicos es que la mutaciones y los cambios epigenéticos no parecen ser tan aleatorios o casuales como inicialmente se creía. Entendiendo como aleatorio la suposición de que no hay una relación de causalidad entre las mutaciones genéticas y el resultado de la evolución de los organismos en el tiempo, o sea, que las mutaciones no implicarían una dirección preferencial de desarrollo. En otras palabras, la aleatoriedad es la creencia de que el proceso no tiene un propósito predefinido (no hay teleología desde el punto de vista filosófico) ni tampoco un agente inteligente que lo dirija.

En realidad lo que se ha encontrado es que estos cambios genéticos aparecen como respuesta a estímulos ambientales específicos que además del ambiente físico de la célula, incluyen también actividades mentales relacionadas con la intención y el aprendizaje; lo cual cuestiona el paradigma de que toda la evolución biológica depende solamente de la selección natural de variaciones basadas en mutaciones genéticas aleatorias, tal y como se postula en la actual versión de la teoría de la evolución conocida como síntesis neodarwinista.

Lo cual no niega el papel de la Selección Natural en la evolución, ya que esto es una verdad autoevidente (tautología lógica), sino que le da su lugar apropiado como una fuerza a nivel macro-evolutivo que permite la adaptación de las especies a las condiciones ambientales y su evolución a partir de un ancestro común, ajustando y sintonizando la distribución de genotipos y fenotipos en el tiempo, aunque no necesariamente determinando la especiación, es decir, la aparición de nuevas especies, o la micro-evolución a nivel de biología molecular.

La epigenética posiblemente también permita explicar ese singular fenómeno llamado Evolución Convergente, la cual es una forma de evolución independiente que produce características similares en especies de diferentes períodos o épocas en el tiempo. La Evolución Convergente en esencia crea estructuras análogas que tienen una forma o función similar, pero que no estaban presentes en el último ancestro común de esos grupos. Por ejemplo, la recurrente evolución del vuelo en los pterosaurios, las aves y los murciélagos.

Todo esto sumado a la posibilidad de que algunos caracteres adquiridos a través de experiencias personales y aprendizaje puedan ser heredados hasta la segunda o tercera generación (de abuelos a nietos) a través de mecanismos de herencia epigenética que hasta hace poco eran desconocidos y permiten entender otros fenómenos como por ejemplo la evolución de los instintos a través del aprendizaje.

Lo anterior por cierto nos hace recordar algo de esa antigua teoría casi olvidada del Lamarckismo. Y de hecho ya se está hablando de una 'teoría unificada de la evolución' donde se integren el neo-darwinismo con el neo-lamarckismo y la epigenética. Lo cual no debería sorprendernos si consideramos que así es como funciona la buena ciencia, basándose en el método científico, donde nuevas teorías se proponen y se comprueban empíricamente; y se aceptan o se descartan según puedan o no explicar los hechos empíricos conocidos, y predecir nuevos fenómenos que a su vez se puedan testear en nuevos experimentos, y así contiuar el proceso del conocimiento científico ad-infinitum.



Nota: Aplicaciones en la Ciencia Médica

Estos descubrimientos tienen gran importancia en medicina desde que Watson, Crick y Wilkins (gracias al trabajo de Rosalind Franklin en cristalografía de rayos X y su famosa Fotografía 51) descubrieron la estructura molecular helicoidal del DNA en 1953 -- aunque hay que decir que históricamente el ADN fue identificado por primera vez por el químico suizo Friedrich Miescher en los 1860. Watson y Crick además establecieron el Dogma Central de la Biología Molecular que presuponía que la información genética solo fluye en una dirección (ADN → ARN → Proteína) por lo cual muchos creyeron que todas las enfermedades debían tener una etiología o causa genética. Sin embargo, luego del descubrimiento de los 'priones' (proteínas infecciosas que pueden auto-replicarse y causar enfermedades como la encefalopatía de las 'vacas locas' y el 'ciervo zombie'), las ribozimas, la transcripción inversa de los retrovirus (RNA → DNA) y el fenómeno llamado 'RNA Editing', actualmente ya está bastante claro que ese simple "dogma" no siempre se cumple.

Más aún, luego de los recientes descubrimientos en epigenética, los científicos ahora pueden mejor entender por qué las mutaciones genéticas perjudiciales no necesariamente conducen a enfermedades, es decir, por qué los 'genes malos' no siempre causan una enfermedad, ni tampoco predicen cuándo esta ocurre o cuán intensa será si ocurre. Lo cual también explica por qué la influencia de los genes en las enfermedades varía tanto dependiendo de la enfermedad que sea, estimándose que el factor genético en las enfermedades es solamente un 10% como promedio. Por otra parte el conocimiento de los interruptores genéticos que funcionan a nivel epigenético pudiera ser la clave para la salud y la longevidad.

Otra de las asombrosas aplicaciones de la Epigenética que se investigan es la posibilidad de que los humanos puedan regenerar miembros del cuerpo a través de 'conmutadores genéticos' en el ADN chatarra, los cuales controlan estas funciones regenerativas en algunos animales.

Incluso la posibilidad de revertir el reloj biológico varios años, aunque suene futurístico, al parecer los investigadores ya están obteniendo los primeros indicios que esto sería posible a través de la epigenética y un cóctel de medicamentos que causan la metilación del epigenoma (modificación de la expresión genética por la acción de factores epigenétcios sobre el grupo metilo en las histonas de los cromosomas), el cual es un factor bioquímico clave en la expresión o silenciamiento de los genes.

También en la actualidad los investigadores están considerando utilizar técnicas de ingeniería genética, como la revolucionaria herramienta de edición de genes conocida como CRISPR-Cas9 o simplemente CRISPR (ver nota al final) para cambiar cuales genes se expresan y cuales no, sin necesidad de alterar el genoma en sí mismo, así como técnicas de programación de los 'circuitos' bioquímicos que existen en nuestras células.



Nota: Tratando de entender y predecir las enfermedades genéticas

Una cuestión que causa confusión al tratar de entender la etiología (causa) de las enfermedades es la diferencia conceptual que existe entre genética, herencia y predisposiciones innatas. El tema es complicado, pero al menos tener algunas definiciones claras quizás pueda ayudar. Así por ejemplo, cuando se dice que una enfermedad tiene una etiología genética, lo que significa es que se ha observado una correlación empírica entre la presencia de ciertos genes expresados y la ocurrencia de la enfermedad.

Pero nótese que se habla de 'correlación', es decir, que la presencia de tales genes expresados indica una 'probabilidad' de que la enfermedad pueda presentarse en un tiempo dado, y en ese sentido la información genética puede tener un valor 'predictivo' con un cierto 'nivel de confianza'. Por ejemplo, el resultado de una prueba genética de laboratorio, después de analizar todos los genes que están expresados o silenciados y compararlos con una base de datos de personas sadulables o que hayan tenido una cierta enfermedad X, nos puede decir que la probabilidad de tener esa enfermedad X en N años es P. Y en eso consiste el valor predictivo que tiene esa prueba.

Y por cierto, también habría que decir que la pruebas genéticas siempre van a tener un margen de error, que a veces ni se menciona, por lo cual los médicos a menudo hablan de 'screening test' (prueba de detección temprana, en español) que pueden tener un alto margen de error, para distinguirlas de 'diagnostic test' (prueba de diagnóstico) que se suponen tienen un menor margen de error.

Otra cuestión importante que hay que entender es la diferencia entre las células germinales (que son Haploides ya que tienen un solo conjunto de cromosomas y se reproducen por Meiosis) y las somáticas (que son Diploides al tener dos conjuntos de cromosomas y se reproducen por Mitosis). Las mutaciones pueden ocurrir en cualquier tipo de célula. Si un gen está alterado en una célula, la mutación se denominará mutación germinal o somática según el tipo de célula donde ocurra.

Las células germinales dan lugar a gametos, por lo tanto cuando ocurre una mutación germinal, algunos gametos portarán la mutación y se transmitirá a la siguiente generación cuando el individuo se aparee con éxito. Normalmente, las mutaciones germinales no se expresan en el individuo que contiene la mutación. El único caso en el que se expresaría es si afecta negativamente (o positivamente) la producción de gametos.

Las células somáticas dan lugar a todos los tejidos que no pertenecen a la línea germinal. Por lo tanto, las mutaciones somáticas, debido a que no ocurren en las células que dan lugar a los gametos, no se transmiten a la siguiente generación por vía sexual.

Una nota sobre los tumores cancerosos, los cuales son una clase única de mutaciones somáticas. El tumor surge cuando ocurre una mutación en un gen involucrado en la división celular; un protooncogén. Entonces todas las células hijas van a contener esta mutación. El fenotipo de las células que contienen esa clase de mutación es la división celular no controlada. El resultado es una colección de células indiferenciadas llamadas células tumorales. Este es el fundamento de la llamada 'teoría del big bang del cancer' en la medicina.

Por eso el hecho que una enfermedad se considere genética, no implica que sea hereditaria, ni tampoco implica que necesariamente sea congénita, ya que la expresión de los genes (cómo y cuándo los genes se encienden y se apagan) es un fenómeno fisiológico muy regulado y complejo que depende de muchos factores, no solo de los factores hereditarios o predisposiciones innatas, sino también de los muy importantes factores ambientales; incluyendo factores relacionados con lo que los médicos llaman "lifestyle" (estilo de vida).

Por otra parte la herencia de los genes sigue sus propias leyes, como por ejemplo la tres Leyes de Mendel: (1) Ley de Segregación (los descendientes reciben un factor genético de cada progenitor), (2) Ley de Transmisión Independiente (los rasgos o caracteres son heredados independientemente unos de otros), y (3) Ley de Dominancia (de la pareja de rasgos heredados, uno puede ser dominante y otro recesivo, o ambos recesivos).

Como ejemplo de enfermedades genéticas donde la herencia juega un papel crucial (ya que incluyen todo un espectro de mutaciones genéticas hereditables) existen las que son causadas por mutaciones en uno o varios genes específicos (Enfermedad de Huntington, Fibrosis Quística, etc.) hasta las que son causadas por desórdenes cromosomales como la trisomía del par 21 (Síndrome de Down). Aún más, la posición que tiene el gen dentro de los cromosomas (su 'locus'), así como la relación entre los dos genes que se encuentran en la misma posición en cromosomas homólogos (los 'alelos'), son factores muy importantes, asi como el hecho que un gen puede ser homocigoto (alelos idénticos) o heterocigoto (alelos diferentes). Por ejemplo, si un desorden genético está asociado con el cromosoma X (que junto con el cromosoma Y determinan el sexo de la persona), esto puede causar una enfermedad hereditaria que 'corre en la familia' según las Leyes de Mendel de la herencia, como el caso de la Hemofilia; causada por una mutación en el gen F9 que detiene la producción de una proteína necesaria para la coagulación (Factor IX).

Pero además hoy en día se sabe que las Leyes de Mendel de la genética clásica no son tan generales como inicialmente se creía debido precisamente a los factores epigenéticos. Por ejemplo, la llamada "impronta genómica" (genomic imprinting, en inglés) es una excepción a las Leyes de Mendel. Esto se debe a que normalmente en la gran mayoría de los genes de los autosomas, se expresan las 2 copias, tanto la procedente del padre, como la proveniente de la madre; aunque uno puede ser dominante y otro recesivo, o ambos recesivos. Sin embargo en una pequeña proporción de los genes, su expresión depende de solo uno de los alelos, pues el otro está silenciado debido a la impronta genética, lo cual pude hacer que un cierto gen quede totalmente anulado o inefectivo debido a una mutación heredada de uno de los padres solamente, a pesar que el individuo heredó una copia funcional del otro padre. Y esto puede causar ciertas enfermedades genéticas como el Síndrome de Prader-Willi y el Síndrome de Angelman; causado por la deleción de un segmento en el cromosoma 15 maternal.

Sin embargo, hay enfermedades que aunque a veces se les llama "genéticas" en general, en realidad solo se trata de una predisposición o un factor de riesgo, ya que la correlación genética no es clínicamente predictiva en esos casos. En otras palabras, la causa de la enfermedad es "multifactorial", por lo cual su etiología no puede ser reducida a factores genéticos solamente.

Por ejemplo, en el caso del grupo de genes BRCA (Breast Cancer Gene, BRCA1 y BRCA2) que normalmente tienen una función como supresores de tumores, a veces tienen mutaciones que les impiden realizar su función, por lo cual esas mutaciones se correlacionan con la probabilidad de tener cancer de mama. Sin embargo clínicamente se ha observado que no todas las mujeres que tienen mutaciones en esos genes van a tener la enfermedad. Tampoco puede decirse que la enfermedad como tal sea hereditaria, aunque la mutación genética pueda serlo, ya que la persona puede ser un 'portador asintomático' de la mutación. Además se ha encontrado que en la mayoría de los casos de mujeres que tienen la enfermedad sus madres no la tuvieron, ni tampoco sus hijas heredan la enfermedad.

Otro ejemplo es el gen PCA3 que cuando está expresado por encima se cierto valor considerado normal se correlaciona con el cáncer de próstata. Por eso cuando la tradicional prueba de sangre del PSA (Prostate Specific Antigen) da un valor elevado, los médicos utilizan la prueba llamada 'PCA3 Score', la cual da un 'score' o una medida del grado de expresión del PCA3, para así calcular la probabilidad de un diagnóstico de hiperplasia benigna (BPH) versus cáncer de próstata, y decidir si otras pruebas como la biopsia son realmente necesarias.

Todo esto sumado al hecho que empíricamente se ha encontrado que (casi) todos los genes afectan a (casi) todos los rasgos biológicos a la vez. A esto se le llama ‘modelo omnigénico’ (omnigenic model, en inglés) y en la práctica significa que cuando los genes se expresan o se silencian, ellos interactúan unos con otros a través de complejísimas redes de información genética (fenómeno llamado Epistasia en genética); antes de poder afectar a un fenotipo específico.



Nota sobre CRISPR-Cas9

CRISPR-Cas9 (o simplemente CRISPR) es un método de terapia génica que funciona como un par de tijeras para editar el genoma. Este método consiste en aplicar dos moléculas que trabajan juntas: CAS-9 que es una enzima que corta el ADN en un sitio específico y una pequeña cadena de ARN (una molécula de 20 nucleótidos de largo) que se adhiere al ADN del material genético (la cadena de ARN se diseña de forma tal que sea complementaria al ADN que se desea editar) la cual sirve de guía para que la enzima Cas-9 haga el corte en el lugar preciso; esperando entonces que la célula sea capaz de reparar los cortes y así completar la edición del genoma.

Este es por cierto el método que las bacterias utilizan para defenderse de los virus; como una especie de sistema inmune bacterial. La tecnología CRISPR es una promesa de la medicina moderna, aunque aún tiene que resolver el problema del efecto dominó que ocurre cuando el organismo tiene que tratar de reparar su propio genoma recién editado.

Esta novedosa tecnología de 'tijeras genéticas' ya ha sido reconocida como un gran logro de la ciencia, por lo cual las invenntoras del método CRISPR-Cas9, Jennifer A. Doudna y Emmanuelle Charpentier, recibieron el Premio Nobel de Química del 2020.



Nota: Estos avances en ingeniería genética y biotecnología se relacionan con otros avances en la ciencia médica en el tema de la inmunoterapia. Para más información sobre la inmunoterapia ver: El Milagro de la Inmunoterapia.


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